2012年12月21日，由深圳华大基因研究院、澳大利亚动物健康研究所、中科院武汉病毒所、美国海军医学研究中心及亨利·杰克逊基金会等单位合作完成的蝙蝠基因组学研究成果在《科学》（Science）杂志上在线发表。研究人员通过对两种来自不同类群的蝙蝠基因组进行了比较分析，揭示了蝙蝠飞行及免疫系统的适应性相关机制，并系统阐明了两种不同蝙蝠类群的分子多样性机制，为未来蝙蝠及其他哺乳动物在生物学及进化等方面的研究提供了新思路。

蝙蝠，属于哺乳纲劳亚兽总目（Laurasiatheria）翼手目动物，其物种丰富，分布广泛，是仅次于啮齿目动物的第二大哺乳动物生物。蝙蝠具有很强的飞行能力，其中有一些蝙蝠种类还具有迁飞能力，与人类接触密切。蝙蝠是多种人畜共患病毒的天然宿主，能够携带Nipah病毒，Hendra病毒，埃博拉病毒、SARS病毒等数十种病毒，是全球携带病毒最多的动物之一，历史上给人类造成了诸多灾难，甚至在电影《全境扩散》（Contagion）中，蝙蝠也被塑造成为传播致死性病毒的源头。

长期以来，蝙蝠的起源问题一直是广为探讨的话题。目前，关于蝙蝠的起源，主要有两种假说：单起源假说和多起源假说。单起源假说认为大蝙蝠和小蝙蝠由共同的原始祖先进化而来，这些原始祖先已经具有真正的飞行能力；而多起源假说则认为大蝙蝠和小蝙蝠分别独立起源，大蝙蝠和灵长目之间的亲缘关系比小蝙蝠更近。随着分子生物学的发展，越来越多的证据支持翼手目单起源假说，但是蝙蝠在哺乳动物中的进化位置依然饱受争议：对线粒体序列的研究表明，蝙蝠可能在劳亚兽形成早期就已独立分化出来，其形成早于偶蹄目、奇蹄目和食肉目的共同祖先；对逆转录子的研究表明蝙蝠、马和食肉目动物的ＤＮＡ拥有相似特征的逆转录子，指出它们可能起源于同一个最近的祖先（Pegasoferae）；而对转录本的研究表明，蝙蝠和马具有最高的蛋白相似度，二者亲缘关系可能最近。

在本研究中，科研人员选取了两种亲缘关系较远的蝙蝠——食果蝙蝠中央狐蝠（Pteropus alecto）和食虫蝙蝠大卫鼠耳蝠（Myotis davidii），分别代表了Yinpterochiroptera和Yangochiroptera两大蝙蝠类群，并对其进行了全基因组测序。通过全基因组基因序列系统发育学分析，研究人员证实了蝙蝠属于由翼手目、奇蹄目和食肉目组成的Pegasoferae组群，以及蝙蝠与马的亲缘关系最近，并证实了二者大约在8800万年前发生了分化。而对线粒体序列的分析却显示了蝙蝠可能起源于劳亚兽总目中较早的分支。因此，研究人员推测，这种核基因与线粒体基因分析结果的不一致，可能揭示蝙蝠祖先在飞行能力进化过程中，线粒体基因组发生了快速进化。

蝙蝠是唯一演化出具有真正飞行能力的哺乳动物，其飞行能力的进化与一系列复杂的形态和生理变化息息相关。已有研究表明，飞行需要强烈的氧化磷酸化作用以保持较高的能量代谢水平，因此在进化过程中，氧化磷酸化通路受到了强烈快速的自然选择。然而氧化代谢过程中的副产物如活性氧分子（ROS）会引发DNA损伤、细胞凋亡等负面影响，鸟类如何避免由此产生的代价仍未有任何研究。通过深入分析，研究人员发现一系列与DNA损伤检验点或DNA修复通路相关的基因在蝙蝠中受到了很强的正选择作用，这些变化可能直接与减少或修复ROS负效应相关。另外，他们还发现与皮肤弹性相关的COL3A1基因和参与肌肉收缩的CACNA2D1基因在蝙蝠中发生了快速进化，可能也有助于飞行。

蝙蝠可携带多种人畜共患病毒，但是自身却几乎不受感染，这说明其具有强大的抵御病毒感染的能力。通过对天然免疫系统相关的基因的研究，研究人员发现蝙蝠中NF-κ B家族转录因子c-REL受到正选择，该基因不仅在固有免疫中发挥功能，还与DNA损伤反应具有一定关系。此外，这两种蝙蝠都丢失了包含PYHIN基因家族的基因座，可能导致DNA损伤通路发生变化。自然杀伤性（NK）细胞是抵抗外界病原微生物和肿瘤的第一道防线，在作用过程种需要与两种不同的受体类型KIR和KLR进行结合和识别外源分子。研究人员发现在中央狐蝠中，这两种受体均丢失，在大卫鼠耳蝠中则形成假基因。这表明蝙蝠NK细胞很可能通过一种新的受体来识别主要组织相容性复合体（MHC）中的经典MHC I类分子（MHC-Ⅰ）。 

此外，本研究所考察的两种蝙蝠代表了在食性，冬眠和回声定位等方面也存在诸多差异两大类蝙蝠类群。中央狐蝠以水果和花蜜为食，视觉和嗅觉发达，没有回声定位系统且不冬眠。大卫鼠耳蝠以昆虫为食，视觉退化，依靠回声定位系统辨别方向，并且具有冬眠特性。研究人员发现大卫鼠耳蝠的消化酶RNASE4发生了特有的扩张以及关键氨基酸的突变，而中央狐蝠该基因产生了移码突变进而导致催化残基缺失。RNASE4不但有促进消化的作用，同时也与病毒耐受性有关，也反映出大卫鼠耳蝠的食虫特性，而相比之下，中央狐蝠主要以果实、花瓣及花蜜为食。此外，研究人员还发现羧基酯脂肪酶（BSSL）在大卫鼠尔蝠中发生了特有的扩张，可能与其维持冬眠生理活动的脂肪储存相关，另外还有6个可能与冬眠行为相关的基因在大卫鼠耳蝠，刺猬，狐猴和十三条纹地松鼠等冬眠物种中发生了快速的进化。 Foxp2等7个和听觉，发声相关的基因在大卫鼠尔蝠中发生了快速进化，可能有助于其回声定位功能的产生。

华大基因该项目主持人张国捷研究员表示：“基因组学的快速发展极大的推动了我们对进化生物学中谜题的新认识，为我们了解物种起源、物种分化、物种多样性的遗传基础提供了重要的基础数据。蝙蝠在进化中具有非常特殊的地位，在长期演化过程中发展出许多非常有趣的生物学现象，比如飞行、回声定位、冬眠等。基因组学只是开展这些研究的入口之一，相信我们的数据和结果对这些相关研究具有重要的借鉴意义。再有，蝙蝠是大量对人类具有极大危害的病毒的重要载体，基因组学层面的比较分析，也将为我们了解蝙蝠自身的免疫系统和病毒防卫机制提供重要的工具。”