2012年9月17日，来自安徽医科大学和深圳华大基因研究院等单位的研究人员联合发现MVK基因突变可导致播散型浅表性光敏性汗孔角化症（Disseminated superficial actinic porokeratosis，DSAP），从而为DSAP发病机制的研究及其分子诊断与治疗奠定了重要的遗传学基础。这项新的研究成果在国际著名杂志《自然·遗传学》（Nature Genetics）上在线发表。

汗孔角化症是一种罕见的遗传性角化皮肤病，该病包括五种亚型，其中DSAP是最常见的一种亚型。患者暴露于阳光的皮肤上会出现多个小的、环形的、无汗的角化病灶，有稍微隆起的角化边缘和轻度萎缩的中央区域，其直径随着病情的加剧会有所增大。该病呈常染色体显性遗传，其外显率与年龄相关，通常情况下，青少年时期即开始出现损伤，到三十至五十岁时完全外显。目前虽已确定出与之相关的一些染色体区域，但该病的遗传基础和发病机理尚不明确。

本研究中，科研人员首先对同一DSAP家系中的两个患者与一个正常个体进行了外显子测序、变异检测及分析。经过数据过滤及筛选分析后，他们在之前已确定的与该病连锁的染色体区域内，鉴定出唯一一个新的有害杂合突变，该突变发生在MVK基因上。从而，研究人员选定MVK基因为DSAP疾病的候选基因，并进行了一系列的验证及功能分析。他们首先对该DSAP家系中其他个体进行了Sanger测序验证，发现该家系DSAP患者中均出现了同样的杂合突变，而正常个体中却没有。该基因突变在其他的DSAP家系中也得到了验证，而这些突变在676个正常对照中均未出现，这表明它们并非为人群中的多态性位点。同时，在其他几种亚型的汗孔角化病人群中，他们并未发现MVK基因突变，这表明MVK基因突变是DSAP亚型所特有的突变类型。

MVK基因定位于12q24，包括10个编码外显子和一个非编码外显子，总长度为21kb，主要负责编码甲羟戊酸激酶（mevalonate kinase）。该激酶主要参与胆固醇和类异戊二烯的生物合成，在甲羟戊酸代谢通路中起着非常重要的作用。已有研究表明甲羟戊酸代谢通路是皮肤系统中的一条关键通路，MVK基因通常也在包括表皮细胞在内的多个组织中表达，而胆固醇作为甲羟戊酸途径的一种产物，在皮肤屏障中具有重要作用。在功能研究中，研究人员通过原代角质形成细胞的培养，建立MVK过表达和低表达的细胞模型，发现MVK在调节钙离子介导的角质形成细胞分化及长波黑斑效应紫外线（UVA波段）引发的细胞凋亡中具有重要作用。

此外，研究人员还发现MVK基因在疾病发生中具有基因多效性，其突变可以造成不同的疾病类型和表型。比如MVK基因突变在甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）等全身性疾病中也有发现，且均为纯合或复合杂合突变，但在临床表现上MKD患者与DSAP患者并无交叉症状出现。在相同突变造成的DSAP患者中，其临床表现也具有很强的多样性，这可能是遗传因素与紫外线照射等环境因素共同作用的结果。

华大基因该项目负责人蒋涛表示，“该研究成功鉴定了DSAP这种异质性较强的单基因病的致病基因，为深入研究该疾病的具体发病机制奠定了重要基础。MVK基因的发现也必将为该疾病的基因诊断和临床治疗提供一个很好的候选基因靶点。”

安徽医科大学校长张学军教授该文通讯作者指出：“全基因组外显子测序是近几年兴起的一种鉴定单基因遗传病致病基因的有效方法。此次我国科学家利用全基因组外显子测序技术发现DSAP的致病基因，不仅标志了我国在单基因遗传病致病基因研究上步入了世界先进行列，而且为揭示DSAP发病机制、遗传咨询、风险预测、产前诊断、新药研发、临床诊断及治疗提供了科学依据。”