继上一期与大家分享NIPT为临床实践带来的改变，此次侧重分析NIPT对独立第三方医学检测行业、医学新技术社会化以及测序技术自主化方面带来的影响。
一、全球NIPT商业概况
NIPT的服务提供机构主要集中在中、美两国。在完成技术开发和临床测试之后，相关机构陆续推出了NIPT的检测服务与产品。
在中国，这一检测业务的开展主要是通过第三方临床检验中心。目前我国提供这项检测的机构主要包括华大医学（临床检验中心或医检所）、贝瑞和康、安诺优达、达安基因等。华大医学临检中心于2010年开始在部分合作试点医院推广无创产前基因检测技术，第一阶段推出了21-三体综合征的无创检测服务，随后通过广东、湖北、天津新技术认证增加为21-三体综合征、18-三体综合征和13-三体综合征检测。中国的另一家企业贝瑞和康随后推出名为“贝比安”的无创产前基因检测服务，也通过了湖南省新技术认证。2012年成立的安诺优达在当年推出了无创产前基因检测服务。达安基因在2013年推出了无创产前基因检测服务。
美国也主要有四家公司，包括Sequenom、Verinata Health、Ariosa Diagnostics以及Natara。其中，Sequenom公司首先于2011年10月份推出名为MaterniT21（目前为MaterniT21 Plus）的无创产前基因检测服务用于检测唐氏综合征。2012年，另外三家美国公司加入这一领域，Verinata Health于2012年3月推出了名为Verifi的无创产前基因检测服务，Ariosa Diagnostics于2012年5月推出名为Harmony无创产前基因检测服务，Natera2012年12月推出名为Panorama的无创产前基因检测服务。此外，包括Ravgen、Cellular Research和TrovaGene在内的其它公司也在积极研发和部署无创产前基因检测业务。该检测在美国是以LDTs（Laboratory Developed Tests）的形式开展, NIPT的检测均在以上公司各自的CLIA与CAP认证的临床实验室完成。NIPT都是通过医生推荐给孕妇，费用基本由受检者个人支付。如果受检者享有保险，检测大部分费用由保险支付，但个人仍需要支付一定比例的费用。
在欧洲，2012年8月，德国公司LifeCodexxAG引进Sequenom的技术并在德语国家推出名为PraenaTest的无创产前基因检测服务。 Ariosa公司的无创产前检测服务通过商业实验室在英国开展。荷兰的Radboud University Nijmegen也推出无创产前基因检测服务。欧洲实验室临床检测是通过ISO 15189认证和临床医生签字两种方式相结合完成的。实验室既可以在仪器和试剂获得CE认证的前提下申报，也可以在缺少CE认证情况下以自建方法学的方式申报。
二、NIPT促进独立医学实验室发展
纵观国内外，NIPT推行的主体都是独立医学实验室。独立医学实验室是指在卫生行政部门的许可下，具有独立法人资格的从事医学检测和服务的新型医疗机构，以集中检测医院和社会提供的标本为主要业务，服务于医疗。据不完全统计，全球NIPT领域涉及的独立医学实验室约有十家。在美国进行临床实验检验，必须符合美国临床实验室改进修正案（CLIA）对所有检测规定的最低标准。NIPT公司通过医生来提供这一服务，样本集中到各自的CLIA医学实验室完成检测。
我国的情况也基本类似，医学实验室的审批与监管是按照我国各级卫生行政部门的规定。现有资料显示，目前我国从事第三方医学诊断的实验室约有一百余家，其中金域、迪安、杭州艾迪康和达安是中国第三方医学诊断行业的龙头企业。大部分医学检测实验室规模较小，检测项目侧重于生化与病理等传统的医学检测。
前不久，基于高通量测序设备与试剂的无创产前检测产品在我国获准上市，意味着以NIPT为代表的基因组医学新技术应用开始有了政策与法律上的保障。这也意味着未来将有更多的遗传信息能够应用于医疗保健，遗传检测（Genetic testing）与基因组检测（Genomic Testing）将更多地服务于医疗卫生实践。以Illumina和华大为代表的测序仪和测序服务提供商，纷纷进入第三方医学独立实验室行业，极大地促进了第三方医学独立实验室数量增加。2012以来，中国已有10余家生物技术企业推出了基于高通量测序的NIPT检测产品，已有获得或开始医学实验室资质申报工作。
NIPT检测染色体非整倍体，是最为简单的基因组测序应用，技术已经比较成熟。辅以清晰明确的标准操作流程与用户友好的分析软件，医院有望实现自主检测。其他基因组测序应用，比如遗传病与肿瘤，会涉及基因组结构异常与基因突变等更为复杂的检测，对实验技术以及后续生物信息分析能力有较高的要求，同时也需要大样本基因组数据库的积累。再者，高通量测序平台建设所涉及的能力与经验积累，特别是体系建设以及人才培养，均非小规模实验室短时间内所能完成。正是由于这些新兴技术的专业化程度较高，所以更多的医院仍会首选与专业的独立医学检测机构合作。这些均客观地推动了独立第三方医学实验室的发展壮大，很多从事传统检测服务的第三方医学检测机构，如达安等，也纷纷开始推出NIPT以及基因组检测服务。对于传统第三方临检机构，NIPT的市场化应用促使其业务范围及技术水平有了进一步的提升。
经过近几年的发展，独立医学实验室的硬件技术水平、专业能力、运营与管理水平都到了很大提高。行业学会预计也将逐步推进新标准与新的行业规范的制定。同时，创新型的临床应用在监管上所面临的空白或障碍，也促进政策监管主管机构进行相应变革。随着我国医疗体制改革的不断深入，医学独立实验室必将获得良好的发展契机。在做好风险界定与质量管理的前提下，独立医学实验室完全可以发挥其专业特色、与现有医疗系统形成互补，共同为医疗保健提供更加专业优质的检测服务，并将发挥日益重要的作用。
三、NIPT与新技术应用社会化模式的探索
由于NIPT主要服务于产前筛查，因此独立医学实验室通常是与有产医院以及产前筛查、产前诊断中心合作，来为受检者提供这一服务。孕妇在知情同意的前提下自主自愿进行选择是否接受NIPT检测。前两年NIPT主要是作为针对高风险孕妇的二线筛查方案。随后，NIPT在普通产科人群中的临床试验证实了其准确性和可靠性与高风险人群没有差别，所以这两年在美国与部分欧洲国家已经开始应用于普通人群。但是，在绝大部分国家和地区，NIPT都尚未纳入医保项目或政府规定的常规产检项目，需要自付费用接受检测。
美国这几家NIPT公司基本都是联合商业保险机构来为受检者支付相关检测费用。例如，Sequenom公司的MaterniT21这一NIPT产品，患者如果没有保险，需要自行支付1700美元；如果享有保险，则仅需支付235美元。除商业保险外，美国也在探索将NIPT纳入政府服务项目。例如，美国加州政府对育龄妇女提供“加州产前筛查计划（California Prenatal Screening Program）”，这是目前全美最大的产前筛查项目，每年筛查的样本量达到40万人，收费为162美元。从2013年11月1日开始，由Sequenom、Verinata Health、Ariosa Diagnostics和Natera四家公司提供的无创产前基因检测服务已进入“加州产前筛查计划”，成为备选检测项目。
中国NIPT企业也在积极探索与商业保险的合作。以华大为例，2011年开始与中国人寿、中国人保合作，对NIPT出现的假阴性予以赔付；同时，由于NIPT目前作为一项筛查技术，因此对于NIPT结果为阳性的孕妇，支付其介入性诊断的费用，以鼓励其根据介入性诊断结果进行临床决策。
我国是出生缺陷的高发国，对于出生缺陷防治工作一直是我国围产保健领域的热点，也得到了各级政府以及医疗保健机构的广泛重视。一些地区启动了面向人群的优生惠民类的计划或民生实事。以NIPT为例，除了在医疗机构应用外，在深圳、天津、潍坊等地，政府部门也在尝试以不同方式将这项新技术纳入当地的出生缺陷防治项目中，并在项目实施方式、补贴方式以及科普教育等方面，进行了有益的探索。
例如，为体现科技服务民生，深圳市政府生物产业发展专项资金对“无创产前基因检测技术”给予为期三年（2013年到2015年）三千万元的资助。2013年深圳市NIPT检测按每人次不超过1105元收费，三年资助期满后，有望降至855元。深圳市生育保险参保人接受无创产前基因检测的，由生育保险基金支付每人次400元。即参保人2013年检测实际支付705元，三年内实际支付逐步降至455元以下。这种与社会保险结合的方式，有效降低了孕妇检测的费用，也使得这一新技术能够惠及更多孕妇。
潍坊自2008年开始免费开展唐氏综合征筛查工作，每年累计筛查孕妇数量在6-7万人，其中高风险孕妇比例占8%左右，但是受传统思想观念的影响及产前诊断技术的限制，每年产前诊断率不到50%。按照检出比例推算，每年未被发现或及时统计上来的“唐氏儿”，至少在100例以上。为了进一步提高当地高风险孕妇产前诊断的比例，潍坊市自2012年6月起，在全市对传统筛查高风险的孕妇开展无创检测项目：由市县财政进行补贴，受检者个人仅需承担800元的费用。这种企业让一点、百姓出一点、政府补一点的方式，提高了当地产前诊断率，也让广大百姓享受到了科技进步带来的实惠。
天津市卫生局把无创产前基因检测纳入天津市出生缺陷防控体系二级预防中的产前筛查。唐氏筛查血清标志物检测结果为高风险、未进行血清标志物检测或35岁以上的孕妇可以自愿选择无创产前检测作为产前筛查项目。这种纳入产前筛查工作流程的方式，提高了产前筛查的准确率和检出率。
随着技术发展以及设备试剂自主化，以NIPT为代表的基因检测技术成本将进一步降低。与此同时，大众对自身健康也有更高的需求。如何将这些新型检测服务纳入到医疗保险体系？在新形势下，商业保险如何发挥更重要的作用？都是亟待探索的重要课题。
四、NIPT见证医学测序器械核心技术自主化
对于NIPT，除了遗传咨询能力外，费用是限制NIPT作为初级筛查手段的另一大障碍。由此可以预见，遗传检测（Genetic testing）与基因组检测Genomic Testing）如需更好地服务于常规医疗卫生实践，一大挑战是遗传咨询能力，这更多的是对医务工作者的压力；另一大挑战则是降低费用，需要基因组科研与检测机构来承担。
在很长一段时间，我国基因测序所使用的设备和仪器耗材全部依赖国外进口，使得国内医学测序行业发展在一定程度上被严重制约。一方面，大趋势是测序技术不断发展优化，测序成本下降；另一方面，如果没有自主化的设备与耗材，也就没有技术与价格的决策权，对于科研与产业发展终究非长久之计。
随着NIPT产业化应用市场日渐成熟，对于自主化核心技术硬件的需求也日趋强烈。然而，基因组测序技术综合了机电、光化学、微流控、计算器与软件发开等技术，短时间要研发出稳定运行、产出优质数据的测序设备，这里面的技术壁垒绝非一两家企业短时间可以跨越。
要实现核心技术自主化，目前我国企业及科研机构大致通过以下三条路径：
第一条，自主研发测序仪。回顾基因组学发展历程，美、英等国家从上世纪70年代诞生的第一台测序器，经过三十余年的时间，才发展到目前的水平。无疑，自主研发这条路径挑战很大。我国这方面起步比较早的机构包括东南大学陆祖宏教授带领的团队，深圳华因康基因科技有限公司以及中科院北京基因组研究所/中科紫鑫公司。北京大学谢晓亮教授团队几年前也开始高通量测序仪的研发。以上团队都已有各自的样机。其中华因康现已向CFDA申请注册。
第二条，收购获取核心技术。经典案例是华大基因对美国前纳斯达克上市公司Complete Genomics（简称CG）的收购。 CG一直致力于人类全基因组精准测序的创新，拥有多项核心专利，在Science等学术期刊上也有多篇高质量论文发表。通过合法商业收购技术拥有者，一方面有助于快速填补仪器设备核心技术的短板，另一方面，获取的核心技术也将反过来加速自身测序仪的研制；同时，双方深入合作也有助于人才培养。与无创产前检测试剂同期CFDA获批的BGISEQ-1000测序仪，就是基于CG技术的研发成果。
第三条，与国外厂商合作。这是包括华大、贝瑞和达安等普遍采用的方式。只不过与国外厂商的合作背景有了微妙的改变。国外厂商从最初的拒绝合作，到现在的积极布局，加强市场公关。究其原因在华大收购CG后，中国已经名义上有了测序仪的知识产权，而中国日渐成熟的NIPT应用市场和巨大市场份额更是令国外厂商不得不加快脚步。在把握好合作底线的情况下，合作不失为一种快速获取核心技术、培养产业人才的方式。
总之，NIPT带来的改变不仅仅停留在临床实践的手段上，也不仅仅停留在临床从业者的教育培训和受检者的知情选择上。NIPT推动了整个生命科学产业的创新，包括医学独立实验室的发展壮大、行业监管、出生缺陷防控等政府行为，以及结合社会保险和商业保险共同提供居民医疗服务等社会化模式的探索，甚至包括相关领域制造业的精细化、专业化发展。最终体现为基因医学行业的整体提升。
NIPT仅仅是未来众多基因组医学应用的开端。随着基因组学科的不断发展，大量科学发现的积累，以测序技术为代表的多组学检测技术相继完善，医学数字化时代的来临，将会有越来越多的新兴技术为医学实践带来改变，甚至颠覆。让我们拭目以待。
来源：华大医学